Pour les lecteurs n'étant pas familiarisés avec l'univers de Diablo, voici un résumé qui, sans trop entrer dans les détails, vous permettra de mieux comprendre l'univers médiéval-fantastique dans lequel se déroule l'histoire, univers du nom de Sanctuaire.
Depuis la nuit des temps, la guerre entre les Anges et les Démons fait rage, causant la dévastation des terres où ces derniers s'entre-déchirent. Fatigués de ce conflit interminable connu sous le nom de Grand Conflit, Inarius, un des 5 puissants Archanges du Conseil Angiris et Lilith, fille du Démon primordial Mephisto, prirent la fuite avec ceux qui partagent leur point de vue sur la guerre. Ils emportèrent avec eux la Pierre Monde, et créèrent secrètement grâce à elle le monde de Sanctuaire, le monde des hommes, qu'ils peuplèrent de leurs descendants, les premiers humains : les Nephalem.
Caché et protégé par la Pierre Monde, ce monde évolua jusqu'au jour où les Anges et les Démons exilés dans le monde de Sanctuaire prirent conscience du potentiel des Nephalem : Inarius l'Archange préférait les exterminer, tandis que Lilith voulait s'en faire une armée, avec laquelle elle aurait pu combattre les Cieux et les Enfers. À l'issue de leur conflit, Lilith fut bannie dans Le Vide par Inarius qui prit alors possession du monde de Sanctuaire. Peu de Nephalem survécurent à ce conflit.
Malheureusement pour eux, Sanctuaire ne pouvait rester caché éternellement. Après sa découverte par les Cieux et les Enfers, le retour de Lilith sur Sanctuaire et la révolte des Nephalem survivants, Sanctuaire se retrouva entièrement ravagé par la guerre. Pour le sauver, Uldyssian, un puissant Nephalem descendant de Lilith et Inarius se sacrifia, bannissant les Anges et les Démons du monde de Sanctuaire et opérant un retour dans le passé, pour ramener Sanctuaire avant le retour des Anges et des Démons, de manière à ce que ce dernier puisse évoluer sans leur influence néfaste et sans la destruction que leur conflit engendra.
Sanctuaire de nouveau scellé, le Conseil Angiris dut décider de ce qu'il allait faire. À l'issue d'un vote, ses membres décidèrent de laisser le monde Sanctuaire en paix, et conclurent un pacte avec Mephisto le Démon Primordial. Leur accord était simple : chacun d'entre eux acceptait de ne pas tenter de prendre possession de Sanctuaire, évitant ainsi de le ravager par une guerre qui semblait auparavant inévitable. Curieusement, Mephisto accepta, demandant en échange que l'on lui permette de retenir Inarius prisonnier dans les Enfers. Ses motifs étaient alors incompréhensibles.
Pendant ce temps, en enfer, la révolte grondait. Les Démons Inférieurs Azmodan, Belial, Andariel, et Duriel complotèrent et organisèrent le bannissement des trois frères Démons Primordiaux : Mephisto, Diablo et Baal. Une fois enfin exilés sur Sanctuaire, Belial, Seigneur des mensonges et Azmodan, Seigneur des pêchés en profitèrent pour tenter de conquérir les Enfers. Assez vite, les forces des Enfers se polarisèrent entre la faction de Belial et celle d'Azmodan. Mais les Cieux ne restèrent pas inactifs. Dès qu'ils apprirent l'exil des Démons Primordiaux, ils rassemblèrent leurs forces pour attaquer les Enfers.
Pendant ce temps, Tyrael, l'Archange de la Justice, chargea un ordre de puissants magiciens de Sanctuaire appelés les Horadrims de capturer les Démons Primordiaux. Dans l'incapacité de les détruire, les Horadrims durent se contenter d'emprisonner leurs âmes dans des Pierres d'âme que leur avait confiées Tyrael, et de les cacher. Cet emprisonnement dura longtemps, mais les sombres murmures des Démons Primordiaux finirent par corrompre les champions les plus inflexibles, et avec le temps et la disparition des derniers Horadrims, le retour des Démons Primordiaux se fit imminent.
Longtemps après que ces évènements furent oubliés par le commun des mortels, un seigneur nordique appelé Léoric, autoproclamé roi de Khanduras, décida de s'installer dans l'ancien monastère Horadrim dans lequel Diablo avait été enfermé pour y établir son trône. Peu après l'arrivée du roi dans le monastère, le démon se réveilla et s'insinua peu à peu dans les cauchemars du conseiller du roi, l'Archevèque Lazarus, jusqu'à influencer suffisamment ce dernier et réussir à l'inciter à retrouver la Pierre d'Âme - et à la briser.
Libéré de sa prison, Diablo parvint ensuite à corrompre le roi Léoric mais ne réussit pas à prendre possession de son corps. Il persuada néanmoins le roi de se lancer dans des guerres inutiles et profita de son absence pour organiser l'enlèvement du fils du roi par Lazarus, afin de prendre possession de son jeune corps. Le prince Albrecht ne put résister longtemps. Tandis qu'il était enchaîné dans les profondeurs de l'ancienne cathédrale, Diablo, Seigneur de la Terreur transforma peu à peu ses cauchemars en créatures démoniaques qui envahirent les souterrains du monastère.
Son contrôle sur le jeune prince étant total, Diablo parvient enfin à reprendre sa forme d'origine et semer la terreur sur Sanctuaire. Le roi, rendu fou par les tentatives de Diablo pour prendre son corps et la disparition de son fils fit exécuter ses sujets les plus loyaux pour trahison, tandis que son conseiller maléfique tendait des embuscades aux survivants, les livrant sans merci à des démons sanguinaires. Quand Diablo émergea enfin, il ne restait presque plus rien qui puisse l'arrêter.
Suite aux rumeurs du retour du légendaire Seigneur de la Terreur, des aventuriers venus des quatre coins de Sanctuaire se rendirent à Tristram, ville adjacente au monastère et capitale de l'empire de Léoric le fou. Grâce à l'aide de Deckard Cain, descendant des Horadrim, un héros capable de vaincre Diablo fit enfin son apparition. Après un combat titanesque dans les profondeurs infernales, Diablo succomba enfin aux assauts de ce champion, alors inconnu. Conscient que Diablo ne pourrait être contenu bien longtemps, le héros décida de prendre la Pierre d'Âme du cadavre du prince Albrecht pour l'incruster dans son propre front, espérant ainsi accroître les chances d'empêcher le retour du Seigneur de la Terreur. Son corps était devenu la nouvelle prison du Démon Primordial.
Plus le temps passait, plus le héros faiblissait. N'étant plus que l'ombre de lui-même, à bout de force, il ne pouvait plus contenir le Seigneur de la Terreur pour bien longtemps. Déjà, des démons se matérialisaient à partir de ses cauchemars. Attirés par les rumeurs concernant le retour des démons, de nouveaux aventuriers répondirent à l'appel du destin et se mirent à suivre les traces de ce vagabond ne laissant derrière lui que cadavres et désolation.
De nouveau réunis avec Deckard Cain, les héros pourchassèrent ce vagabond, dans l'espoir de l'empêcher de libérer les autres Démons Primordiaux encore emprisonnés. Cependant, ce fut un échec. Diablo libéra ses frères et ils se mirent à répandre la Terreur, la Haine et la Destruction sur Sanctuaire. Avec l'aide de Tyrael, ces aventuriers se dressèrent alors contre les forces des Enfers. Ils réussirent à se débarrasser des hordes d'engeances sur leur chemin et à poursuivre les Trois Frères, abattant Mephisto pendant qu'il tentait de leur empêcher l'accès aux Enfers.
Une fois en Enfer, les champions de la lumière apprirent qu'un ange déchu corrompu par les démons, du nom de Izual, avait dans sa traîtrise expliqué aux Trois Frères comment corrompre les Pierres d'Âme pour en prendre le contrôle, réduisant ainsi considérablement leur intérêt : de leur ancienne prison, elles étaient devenues leur nouveau réceptacle pour arpenter Sanctuaire. Les héros n'avaient alors plus d'autre choix que de détruire les Pierres d'Âme de Mephisto et de Diablo dans la Forge des Enfers, après les avoir vaincus - ce qu'ils firent avec brio.
Pourtant les choses n'étaient pas encore terminées. Baal, le Seigneur de la Destruction avait comme hôte un ancien mage Horadrim, Tal Rasha, qui s'était fait emmurer vivant dans son Tombeau avec la Pierre d'Âme de Baal dans le torse pour empêcher le retour de ce dernier. Après sa libération, Baal profita des connaissances de son ancien hôte pour localiser la Pierre Monde. C'est au mont Arreat, que les héros affrontèrent Baal pour lui reprendre le contrôle de la Pierre Monde. Aidés par les féroces Barbares du mont Arreat, les héros abattirent Baal. Malheureusement, ce dernier avait eu le temps de corrompre la Pierre Monde, et Tyrael n'eut plus d'autre choix que de la détruire, la brisant en mille morceaux.
Suite à ces évènements, Sanctuaire connut une paix bien méritée pendant une vingtaine d'années, jusqu'au jour où un étrange météore vint s'écraser dans la cathédrale de la Nouvelle-Tristram...
